能攻克癌症的疫苗离人们不远了?
近日，德国生物技术公司百欧恩泰(BioNTech)创始人夫妇Ugur Sahin和Oezlem Tuereci在接受BBC的采访时被问到“基于mRNA技术的癌症疫苗何时能用在患者身上”时，他们表示，可能会在2030年前出现。
百欧恩泰成立于2008年，总部位于德国美因茨，于2019年在纳斯达克上市，全球新冠疫情以来，因与辉瑞合作研发mRNA新冠疫苗而闻名全球。同样是基于mRNA技术，百欧恩泰希望开发出针对肠癌、黑色素瘤等癌症的治疗方法。
Ugur Sahin夫妇在采访中表示，mRNA技术起到“蓝图”的作用，告诉身体自己生产药物或者疫苗，在癌症领域，可以帮助免疫系统区分正常细胞和癌细胞，帮助摧毁癌细胞，“作为科学家，我们总是不愿说我们将治愈癌症，我们有了一些突破，也将为此继续探索”。
让BioNTech有信心的是其mRNA新冠疫苗的成功，Oezlem Tuereci表示，通过疫情期间mRNA新冠疫苗研发和产业化，更好了解了人体免疫系统如何对mRNA疫苗作出反应，有助于加速癌症疫苗的问世。
与通常意义上用于预防疾病的疫苗不同，百欧恩泰创始人提到的“癌症疫苗”属于治疗性疫苗。中信证券《医药行业mRNA产业链深度报告》(简称《报告》)曾指出，mRNA药物可分为3类：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物。mRNA癌症疫苗有望在2025年达到0.5%渗透率，按照2050万癌症患者基数，个性化治疗癌症疫苗全疗程10万美元/人价格计算，对应市场规模105亿美元。
澎湃新闻记者梳理发现，mRNA癌症疫苗的百亿赛道已经吸引默沙东、罗氏等跨国药企巨头的目光，艾博生物、斯微生物等一批国内新兴生物医药公司也在积极布局推进相关研发。
癌症疫苗到底是啥?多家药企巨头加码
说起疫苗，人们对其理解往往是用于健康人群，具备预防性质的产品，如新生儿出生后需要接种的卡介苗、秋冬季节推荐接种的流感疫苗。疫苗和癌症紧急联系在一起，目前提及最多的就是HPV疫苗，其作用机制是通过预防女性持续感染高危型人乳头瘤病毒(HPV)病毒，进而实现预防宫颈癌的目标。
Ugur Sahin夫妇提到的mRNA癌症疫苗则属于治疗性质的。
10月9日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》，其中对肿瘤疫苗给出了这样解释：通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到控制和杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品。
上述征求意见稿还提到，肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或者有助于肿瘤治疗的其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤治疗性疫苗包括但不限于细胞载体疫苗、病毒载体疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸(DNA或RNA)疫苗等类型。
也就是说，理想的癌症疫苗不仅能杀死肿瘤细胞，达到治疗效果，还可以建立抗肿瘤记忆，而mRNA是癌症疫苗的技术路线之一。
实际上，mRNA技术在新冠疫情之前就已经用于肿瘤治疗。2020年11月6日，Ugur Sahin曾在百欧恩泰与国内合作伙伴复星医药共同举办的“探索mRNA技术”的活动上提到，mRNA技术属于新一代免疫疗法，从2013年起，已有超过400名肿瘤患者在临床研究中心接种了mRNA疫苗，得到了很好的效果。
全球范围来看，已有癌症疫苗获批。2010年4月，美国FDA批准了治疗性质的癌症疫苗PROVENGE，用于晚期前列腺癌的治疗，该药也成为第一个在美国被批准用于治疗的疫苗。不过，该药在商业化方面并未取得成功，其背后的公司Dendreon在2014年宣布破产。值得一提的是，Dendreon曾与全球四大疫苗巨头之一的葛兰素史克(GSK)达成合作协议，从中也可以看出药企巨头们对癌症疫苗的兴趣。
今年8月1日，在中国药科大学主办的国家级医药科技期刊《药学进展》杂志公众号发表的《mRNA癌症疫苗研发的挑战和前景展望》指出，目前在美国国立卫生研究院(NIH)临床试验的网站上可以查到总共有 7000多种癌症疫苗处于研发阶段，其中mRNA疫苗有 640个，涉及新抗原的疫苗有197个，进入临床的mRNA疫苗涉及免疫调节的疫苗7个，大部分处于Ⅰ /Ⅱ期临床试验。
尽管处于早期阶段，但药企巨头们已经用脚投票，证明mRNA癌症疫苗赛道的巨大吸引力。
当地时间10月12日，全球药企巨头默沙东与莫德纳(Moderna)共同宣布，联合开发与商业化个体化癌症疫苗(PCV)mRNA-4157/V940，默沙东将支付给莫德纳2.5亿美元。该疫苗正在与默沙东的王牌PD-1肿瘤药Keytruda(被称为“K药”)联用，在2期临床试验中作为辅助疗法，用于高风险黑色素瘤患者的治疗。
莫德纳也是在新冠疫情期间靠mRNA新冠疫苗走红的新秀公司，与百欧恩泰、CureVac并称为“全球mRNA技术三巨头”。对于双方合作的癌症疫苗，默沙东和莫德纳在通稿中提到，个性化癌症疫苗旨在启动免疫系统，以便患者可以针对其肿瘤突变特征产生量身定制的抗肿瘤反应来治疗他们的癌症。
百欧恩泰也曾靠mRNA癌症疫苗获得巨头的青睐。早在2016年9月，百欧恩泰就宣布，公司与著名药企罗氏旗下的基因泰克(Genentech)签订全球合作协议，共同开发、生产和商业化基于mRNA的个性化癌症疫苗。根据协议，基因泰克将支付3.1亿美元的预付款和近期里程金，双方将平分研发费用与收益。
Ugur Sahin夫妇在采访中还提到，mRNA技术在疫情期间的成功应用鼓励了科学家们将其用于治疗癌症，而新冠疫苗的密集研发和快速生产也让医疗监管机构对批准mRNA类疫苗有了经验，这些都将加速癌症疫苗的研发。
国内多公司布局mRNA领域，癌症疫苗有哪些最新进展?
药企巨头加码，国内新兴的生物医药公司也在布局百亿癌症疫苗赛道。
2017年7月，三胞集团以8.19亿美元的价格收购了拥有已获批癌症疫苗却陷入困境的Dendreon。官网资料显示，三胞集团1993年创立以来，已发展成为一家以信息化为特征、以现代服务业为核心的多元化业务协同发展的大型企业集团。对于收购Dendreon，三胞集团称，这是中国企业首次收购美国生物类原研药。
西南证券在2018年的一份研报中评价，上述收购将极大推动国内治疗性癌症疫苗市场的发展。不过，三胞集团似乎并没有重点推动癌症疫苗的后续，其官网关于Dendreon的消息停留在2018年7月底。根据这份通稿，三胞集团高层称，Dendreon将利用黄竹坑实验室作为生产平台，申报Provenge产品在中国香港的上市。
新冠疫情的大背景下，mRNA技术名声大噪，国内的艾博生物、斯微生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、瑞吉生物等公司在mRNA领域均有布局。从公开资料来看，这些企业优先推进的大都是mRNA新冠疫苗，相比之下，mRNA癌症疫苗领域披露的消息则相对有限。
艾博生物的mRNA新冠疫苗走在国内前列，其合作伙伴沃森生物(300142)半年报提到，mRNA疫苗Ⅲ期临床研究阶段现场工作已基本结束，正在进行数据整理等工作。9月30日，艾博生物则官宣，mRNA新冠疫苗在印尼获得紧急使用许可，成为中国首款在国际上获批临床使用的mRNA疫苗。
艾博生物本身布局有癌症疫苗领域，其官网资料提到，公司专注四大领域的产品研发——传染病防治、肿瘤免疫、癌症疫苗和蛋白替换疗法。10月21日，艾博生物向澎湃新闻记者表示，mRNA作为全新的一种药物形式，mRNA最受药物研发领域关注。因为mRNA药物其本身特有的性质以及技术的迅速发展，在众多药物形式中，被认为是最适合并最有希望开发出癌症疫苗的药物形式。对于mRNA癌症疫苗的开发，理论上是不受肿瘤类型限制的，更重要的是肿瘤目标的选择。
“随着艾博第一个疫苗产品在印尼获得了紧急使用授权，我们对我们的mRNA疫苗技术平台也更有信心。目前我们和国内的临床专家合作，针对各种中国高发的肿瘤进行癌症疫苗的开发。相信在接下来的一段时间，我们会给大家带来我们的癌症疫苗临床进展。”艾博生物介绍，作为mRNA技术的平台型生物医药公司，艾博生物对mRNA技术在疫苗领域的开展投入了巨大的精力，癌症疫苗是艾博生物在肿瘤领域产品开发的一个最为重要，也是目前项目占比最大的方向。
斯微生物也是国内mRNA新冠疫苗研发企业。10月15日，该公司宣布，其自主研发的mRNA新冠疫苗三期临床试验近期在老挝正式启动。对于公司癌症疫苗的研发进展，斯微生物方面透露，目前其mRNA个性化癌症疫苗已在澳大利亚开展一期临床。斯微生物还表示，这是国内第一家进入临床的与莫德纳、百欧恩泰相媲美的个性化癌症疫苗。
嘉晨西海成立于2019年，中信证券在上述《报告》提到，该公司管线涵盖肿瘤免疫治疗、 传染病疫苗、罕见病和医学美容，其中自复制mRNA癌症疫苗项目JCXH-211和JCXH-212分别在美国和中国进行 I/II 期临床试验。
癌症疫苗离实际应用还有多远?
癌症是人类面临的巨大健康挑战。来自世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)数据显示，2020年全球新增癌症人数达到1929万人。癌症疫苗无疑为肿瘤治疗提供了新的思路和希望，但想要真正应用于临床还面临不少挑战。
今年9月底，斯微生物在其官微转载发布的《mRNA个性化癌症疫苗的研发》文章中提到，相比传统药物，癌症疫苗的优势在于可以激发产生肿瘤新生抗原反应性T细胞，这些T细胞在进入到肿瘤组织里并富集后，可以有效地杀伤肿瘤细胞。另一方面，癌症疫苗如果和PD-1/L1等抗体药物联用，也许能产生更好的治疗效果。制备个性化癌症疫苗的理想是好的，但在现实中仍有一些问题需要克服，如mRNA修饰问题、递送问题。
以递送问题为例，上述文章指出，因mRNA的分子量较大而且带负电荷，很难穿透也带负电荷的细胞膜上的脂质双分子层。同时，mRNA在体内很容易被免疫细胞吞噬或酶切等导致降解，所以制备个性化癌症疫苗还面临着递送系统的选择问题。
对于癌症疫苗的研发难点，艾博生物向澎湃新闻记者指出，主要集中在肿瘤本身多样性和药物技术有待完善这两大方面。
首先，肿瘤难治一个很大的原因是其具有异质性，通俗来说，肿瘤不是由完全相同的一种细胞组成，肿瘤细胞彼此之间不完全相同，所以单一药物要能够清除所有肿瘤细胞非常困难，这一点不仅仅是癌症疫苗研发的难点，也是所有肿瘤药物都面临的难点。
其次，不同于传染病疫苗，癌症疫苗要面对的是肿瘤病人体内自身的细胞。不同个人的免疫系统不同，识别自身细胞的途径也不同，所以筛选一个可以对大部分肿瘤病人有效的癌症疫苗就非常困难。以前癌症疫苗无法成功的很大一个因素也是药物开发技术无法满足这个需求。此外，人体的免疫系统是一个非常复杂的体系，肿瘤免疫的历史还相对较短，学术界、产业界对肿瘤免疫的机制没有完全了解，包括免疫系统的调节机制，如何评价癌症疫苗的有效性，如何预判癌症疫苗的安全性等问题，目前还没有成熟的解决方案，这个也为药物的开发带来了很大的困难及不确定性。
除了研发层面的技术问题，在《药学进展》杂志的文章中，作者指出，癌症疫苗的研发和生产涉及很多因素，作为一种新型的生物制品或者药物，癌症疫苗距离临床使用还有一段比较曲折和艰难的道路。在文章中特别提到，基于个性化的新抗原的mRNA疫苗因为疫苗的研发与生产是针对个人的基因组数据，这种疫苗不仅会带来监管、审批方面的挑战，而且在个人癌症基因组数据的使用，小规模临床样本的疫苗临床试验上都会对疫苗的研发带来新的技术和生产工艺方面的挑战。
百欧恩泰创始人的预判无疑给了外界希望，对于国内何时可能出现癌症疫苗，艾博生物认为，国内治疗性癌症疫苗相对起步较晚，除少数项目进入临床研究阶段外，大部分项目还处于临床前研究阶段。但随着国内技术能力的快速发展，临床资源的充沛，国内的癌症疫苗项目正在快速缩小与欧美的距离，甚至在部分项目上已经赶超欧美。同时，也看到了国家监管体系的不断优化和完善，监管部门非常前沿的发布了相关意见稿，与行业共同讨论癌症疫苗产品的开发，加速产品的临床进程。(李潇潇)
