近日，品牌首席技术官、美国罗德岛大学药学院马航博士，与四川大学华西医院皮肤科蒋献教授等科研团队，围绕HAS与铁死亡相关细胞损伤的作用及潜在机制开展的最新研究，发表于英国皇家化学学会(Royal Society of Chemistry,RSC)旗下、Web of Science SCIE收录的国际期刊 RSC Advances。
研究团队利用人角质形成细胞铁死亡模型，并结合TMT定量蛋白质组学，对羟基-α-山椒素（HAS）的作用及其潜在机制进行了进一步研究。
结果显示：
在本研究的角质形成细胞铁死亡模型中，HAS能够减轻铁死亡模型中的氧化应激、脂质过氧化和铁积累；
更进一步，蛋白质组学分析提示，它可能同时涉及脂质稳态与氧化还原稳态的调控。
从铁死亡相关损伤，到脂质与氧化还原稳态，这项研究进一步揭示了山椒素作用机制的一个新切面。
1、什么是铁死亡 ？
铁死亡(Ferroptosis) 是一种与铁依赖性脂质过氧化密切相关的细胞死亡方式。
简单来说，当细胞清除脂质过氧化物的防御能力受损，同时伴随铁代谢和氧化还原稳态异常时，脂质过氧化物可能持续积累，并进一步诱发铁死亡。
对于皮肤来说，这一过程之所以值得关注，是因为：
紫外线、污染物等外界环境应激，可增加皮肤细胞面临的氧化压力。
既往研究提示，氧化应激、脂质过氧化及铁代谢异常与皮肤损伤、屏障功能异常及老化相关过程存在一定关联。
因此，近年来铁死亡也逐渐成为研究皮肤光损伤与衰老机制的一个重要方向。
*富含HAS的花椒提取物（BZM®）对抗表皮细胞铁死亡的作用机制示意图
2、HAS首先表现出了怎样的作用？
为了研究HAS是否能够干预铁死亡，研究团队使用
RSL-3 诱导HaCaT人角质形成细胞建立铁死亡模型。
随后观察了几个与铁死亡密切相关的指标：
○ 活性氧（ROS）
○ 脂质过氧化
○ 细胞内Fe²⁺水平
○ 细胞活力
结果显示：
RSL-3处理后，细胞活力下降，同时ROS、脂质过氧化和细胞内铁水平升高。
而经过HAS处理后，这些变化均得到不同程度的改善。
其中，在10 μM HAS处理条件下，模型中的脂质过氧化水平下降约 32.7%，细胞内铁水平下降约 21.8%。
*图为HAS对HaCaT细胞抗铁死亡的影响。其中(B) HAS(10 μM)对铁死亡模型中总ROS水平的影响，通过流式细胞术荧光强度进行定量分析。(D) 根据流式细胞术荧光检测结果，HAS(10 μM)对RSL-3诱导的铁死亡过程中脂质过氧化物水平的影响。(F) 在HaCaT细胞中，HAS(10 μM)对RSL-3诱导的铁死亡过程中铁水平的影响，通过荧光信号对铁水平进行定量分析。
研究结果表明：
在这一人角质形成细胞模型中，HAS能够减轻铁死亡相关的氧化应激、脂质过氧化及铁积累。
而这些过程，正是皮肤细胞面对氧化性环境压力时值得关注的损伤环节。
3、为什么这项研究不只看"抗氧化"？
如果HAS只是让ROS下降，那么这可以被理解为一种常见的抗氧化效应。
但本次研究进一步做了TMT定量蛋白质组学，对不同处理组的蛋白表达变化进行系统比较。
共鉴定出：
5540种蛋白质，并比对了正常组、铁死亡模型组以及HAS处理组。
结果发现，RSL-3造成的蛋白表达变化，在HAS处理后出现了部分恢复。
*通过火山图展示暴露于RSL-3并经HAS处理的HaCaT细胞中表达量发生显著变化的蛋白质数量。(A)模型组与对照组之间蛋白质差异表达的火山图；(B)HAS组与模型组之间的火山图。
这些变化涉及脂质代谢、氧化还原调控、RNA加工等多个生物过程。
进一步的通路分析还发现，HAS影响了大量与细胞状态相关的信号网络。
这意味着，研究关注的已经不只是某一个氧化应激指标，而是HAS如何影响铁死亡过程中更广泛的细胞调控网络。
4、进一步分析，发现了什么？
TMT蛋白质组学进一步找到了两个值得关注的关键调控节点：
① PPARD
与脂质代谢、脂肪酸氧化及表皮脂质稳态相关。
② NFE2L2（Nrf2）
参与细胞抗氧化防御及氧化应激调控。
*上游调控因子分析共鉴定出9个关键调控因子，这些因子在模型组中表达下调，而经HAS处理后其表达水平得以恢复。
研究结果提示，HAS可能主要通过PPARD–NFE2L2调控轴，从两个方向共同应对铁死亡相关损伤：
PPARD → 调节脂质代谢与脂质稳态
NFE2L2 → 增强细胞抗氧化防御
两条调控方向共同作用，有助于维持细胞的脂质稳态与氧化还原稳态，从而减轻脂质过氧化和氧化损伤。
这一发现进一步揭示了HAS抗铁死亡作用的潜在分子机制，也为后续探索其在皮肤保护及抗老化方向的价值提供了新的研究线索。
*蛋白质中心调控节点 PPARD 的网络结构。(A) HAS组与模型组中与 PPARD 相关的分子网络；(B)对照组与模型组中与 PPARD 相关的分子网络。
5、从抗铁死亡走向抗老化研究
这项研究关注的是细胞内部的铁死亡与稳态调节。
但如果把它放回山椒素已有的研究中，会看到另一条同样重要的线索：
神经感觉，感知外界刺激，与感觉神经通路相关。
早期研究已经发现，羟基-α-山椒素能够通过轻微激活TRPV1、TRPA1等感觉通道，参与调节皮肤状态；进一步研究也表明，它能与特定的皮肤机械感受神经纤维产生温和交互。
因此，山椒素本身就同时具有感觉活性与细胞保护相关研究基础。
而这项最新研究，则进一步把研究深入到：脂质稳态、氧化还原稳态、铁死亡，以及与之相关的PPARD–NFE2L2调控网络。
这让山椒素的研究方向逐渐呈现出两个关键延伸：
神经感觉 → 神经美容
探索皮肤感觉神经与神经-免疫信号之间的联系；
细胞稳态 → 皮肤保护与抗老化
关注氧化应激、脂质过氧化及铁死亡等与皮肤光损伤、老化相关的细胞过程。
这也是这项新研究对于山椒素研究版图的意义：从感觉神经，到细胞稳态；从神经美容，到皮肤老化相关机制，山椒素正在被从更多维度重新认识。
*图(A) HAS的化学结构。(B) BZM ®：一种经HAS标准化的四川花椒提取物的代表性 HPLC色谱图。HAS在HaCaT细胞中的作用。
6、持续深入山椒素研究
本次研究进一步丰富了我们对羟基-α-山椒素（Hydroxy-α-sanshool，HAS）在细胞修护作用机制的认识。也为理解其在皮肤细胞稳态、光损伤防护及抗老化方向的潜在应用价值提供了新的科学依据。
未来，碧绽美将持续推动山椒素相关基础研究，与科研团队开展更深入的合作，从神经感觉、细胞稳态到皮肤老化相关机制，持续探索山椒素在皮肤科学领域的潜在价值。
从研究出发，继续深入山椒素。
